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국내 연구진이 국내 연구진이 유방암과 난소암을 유발하는 브라카(BRCA) 유전자의 암 치료 반응을 예측할 수 있는 핵심 단백질을 규명했다.

국립암센터는 브라카 유전자 변이를 가진 유방암 및 난소암 환자를 대상으로 치료에 사용되는 표적 항암제인 파프(PARP) 억제제의 항암효과에 중요한 영향을 미치는 '티엘케이(Tousled-like kinase·TLK) 단백질'의 역할과 기전을 새롭게 규명했다고 7일 밝혔다.연구 결과는 국제학술지‘분자의학’에 1월 게재됐다.

BRCA는 DNA 손상 복구에 관여하는 유전자다.변이가 생기면 유방암 및 난소암의 발병 위험이 높아진다.BRCA1과 BRCA2는 모두 유방암과 난소암 위험을 높이는 종양억제 유전자이지만 BRCA1은 삼중음성유방암과 연관이 크고 BRCA2는 호르몬 수용체 양성 유방암과 더 관련이 있다.할리우드 배우 안젤리나 졸리가 BRCA1 유전자 변이를 보유했던 사례가 대중적으로 알려졌다.

BRCA 유전자 변이는 체내 세포의 돌연변이 축적을 제대로 막지 못해 암 발생 위험을 높인다.PARP 억제제는 정상 세포의 손상을 최소화하면서 BRCA 변이 암세포만 선택적으로 제거하는 방식의 치료제다.

문제는 BRCA 변이를 갖는 모든 암환자가 PARP 억제제에 반응하는 것은 아니라는 점이다.약 30% 이상의 환자에게는 PARP 억제제의 치료 효과가 나타나지 않는다.치료 초기에는 반응하더라도 수개월 내에 내성이 생겨 치료가 어려워지는 경우도 많다.

연구팀은 BRCA1 변이가 있는 유방암 및 난소암 세포에서 TLK 단백질이 부족할 경우 PARP 억제제의 항암 효과가 크게 감소한다는 사실을 밝혀냈다.환자의 TLK 단백질 발현 정도에 따라 PARP 억제제 치료에 대한 반응을 사전에 예측할 수 있는 가능성을 확인한 것이다.

연구팀은 또 TLK 단백질이 PARP 억제제의 항암 효과를 조절하는 구체적인 기전을 제시했다.TLK 단백질은 DNA 복구 과정 중 하나인 비상동말단연결(NHEJ)을 촉진하고 반대로 상동 재조합(HR) 복구 과정은 억제하는 기능을 하는 것으로 나타났다.

NHEJ와 HR은 모두 DNA 복구에 관여하지만 PARP 억제제의 효과가 나타나게 하는 데는 서로 다른 영향을 미친다.BRCA 유전자에 변이가 있을 경우 HR의 기능이 떨어지면서 PARP 억제제 항암효과가 증대됐다.TLK 단백질이 저발현되면 NHEJ 경로가 감소하는 대신 HR 복구 기능이 다시 활성화되며 PARP 억제제의 항암능력이 저하됐다.

연구 결과 유방암,사설 사이트 먹튀난소암,카지노 로얄 고문자궁내막암 등 대표적인 부인암 환자 중 BRCA 변이를 가진 환자들은 정상인에 비해 TLK 단백질이 저발현되는 경향이 뚜렷하게 확인됐다.

BRCA1 변이 환자의 TLK 단백질 발현 정도를 예측지표로 활용하면 PARP 억제제의 치료 반응성을 가늠하고 환자 맞춤형 치료 전략 수립이 가능하다는 것이다.연구팀은 “향후 TLK 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료법이 개발된다면 PARP 억제제 내성을 극복할 수 있는 혁신적인 치료 전략이 마련될 수 있다”고 말했다.

연구를 이끈 이경용 국립암센터 암발생연구과 교수는 “암세포는 PARP 억제제의 저해제 내성을 획득하기 위해 PARP 억제제의 표적인 HR 결핍을 다시 끌어올리는 기전을 발생시킨다”며 “이번 연구는 이러한 기전에 관여하는 TLK 단백질의 새로운 역할을 밝힘으로써 향후 PARP 저해제 적응증 확대 및 다양한 병행치료 전략개발에도 기여할 수 있을 것”이라고 설명했다.

이어 “특히 치료가 어려운 삼중음성유방암(TNBC)이나 고등급 장액성 난소암(HGSOC) 환자의 절반 이상이 HR 결핍이 있으며 PARP 억제제의 저해제 항암치료의 잠재적 대상에 해당한다”며 이들 환자에게 더욱 효과적인 PARP 억제제 치료 전략 개발을 위한 후속 연구를 지속할 계획”이라고 덧붙였다.

<참고 자료>
- doi.org/10.1186/s10020-025-01066-z

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