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국내 연구팀 “뇌 내 미세아교세포의 TREM2→알츠하이머병 베타아밀로이드 제거”국내 연구팀이 알츠하이머를 극복할 수 있는 길에서 하나의 실마리를 찾아냈다.
묵인희 서울대 의과대학 교수 연구팀과 박종찬 성균관대 생명물리학과 교수 연구팀은 알츠하이머병 진행 중 포스파티딜세린(ePtdSer)의 존재와 관련해 아밀로이드 플라크 주변에서 TREM2 의존성 미세아교세포의 식균작용에 대한 새로운 메커니즘을 알아냈다.
알츠하이머병은 아직 치료제가 없다.평균 수명이 급격히 증가하는 현실에서 알츠하이머병은 극복해야 할 인류의 최우선 과제이다.건강하게 노년을 보내야 하는데 알츠하이머병으로 본인은 물론 가족 전체가 고통받는 게 현실이다. 초기 단계에서는 TREM2가 높은 미세아교세포가 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 잘 제거하는데 알츠하이머병이 진행됨에 따라 TREM2 발현이 감소해 식균작용 효율이 떨어진다.[사진=서울대] ![초기 단계에서는 TREM2가 높은 미세아교세포가 ePtdSer 양성 Aβ 플라크를 잘 제거하는데 알츠하이머병이 진행됨에 따라 TREM2 발현이 감소해 식균작용 효율이 떨어진다.[사진=서울대]](https://imgnews.pstatic.net/image/031/2024/07/10/0000852064_001_20240710124811713.jpg?type=w647)
알츠하이머병(AD)은 인지장애와 기억 손상을 나타내는 퇴행성 뇌 질환이다.뇌 속의 베타아밀로이드(Aβ)와 타우 단백질의 과도한 축적이 원인으로 꼽힌다.이러한 축적은 신경세포의 손상과 지속해 신경염증 반응을 초래한다.
미세아교세포는 뇌와 척수의 주요 신경아교세포이다.정상적 뇌 기능 유지와 신경 보호에 중요한 역할을 한다.지나친 시냅스를 제거하고,백정현Aβ와 신경섬유 엉킴을 제거하는 역할을 한다.
최근 연구 결과 등을 보면 미세아교세포는 뉴런 표면에 노출된 외부화된 포스파티딜세린(ePtdSer)을 인식해 시냅스를 가지치기하며 이 과정은 TREM2 수용체에 의해 조절되는 것으로 나타났다.그럼에도 Aβ플라크의 TREM2 매개 식세포작용의 원동력은 아직 알려지지 않았다.
연구팀은 이번 연구를 통해 2D/3D/4D(알츠하이머병 환자 유래 iPSC 유래 미세아교세포,iPSC 유래 뉴런,뉴런 미세아교세포 공배양 시스템,백정현뇌 어셈블로이드) 첨단 배양 시스템을 사용해 미세아교세포의 TREM2를 통한 Aβ의 제거가 Aβ 플라크를 둘러싼 영양 장애 뉴런에서 생성된 외부화된 포스파티딜세린(ePtdSer)에 의해 가속화된다는 것을 확인했다.
미세아교세포의 TREM2 수용체가 Aβ로 유발된 신경세포의 ePtdSer 부위를 인지해 ePtdSer과 공존하는 Aβ를 제거하는 데 핵심 역할을 한다는 거다.
TREM2와 Aβ의 상호작용이 외부적 신호에 의해 규제되며,백정현특히 ePtdSer의 역할이 크다는 새로운 시각을 제시했다.알츠하이머를 극복하는 길에 새로운 실마리가 나온 셈이다.
연구팀은 또한 산발성(CRISPR-Cas9 기반 APOE4 타입의 역분화줄기세포)과 가족성(APPNL-G-F/MAPT 이중 Knock-In 마우스) 알츠하이머병 모델 미세아교세포의 TREM2 수준이 감소하고 ePtdSer 양성 Aβ 플라크에 대한 식세포 활동이 부족한 지 여부를 조사했다.
산발성과 가족성 알츠하이머병 미세아교세포에서 TREM2 수준 감소로 인해 ePtdSer과 공존하는 Aβ를 제거하는 능력이 감소됨을 확인했다.
묵인희 교수는“알츠하이머병 진행 중 ePtdSer의 존재와 관련해 Aβ 플라크의 TREM2 의존성 미세아교세포 식균 작용에 대한 새로운 시각을 제시한 연구”라며 “이번 연구는 미세아교세포가 어떻게 베타 아밀로이드 병변에 이끌리고,이를 처리하는지를 밝힘으로써 면역기반 알츠하이머병 치료에 새로운 전망을 제공할 것으로 기대된다”고 설명했다
연구 성과(논문명: Microglia gravitate toward amyloid plaques surrounded by externalized phosphatidylserine via TREM2)는 국제학술지인‘어드밴스 사이언스 (Advanced science)’에 7월 9일자로 실렸다.
